藥物光安全性評價的考慮因素

光化學性質

評估潛在光反應性的初步考慮因素是化合物在290~700nm 波長范圍內能否吸收光子。當化合物在290~700nm波長范圍內的摩爾消光系數 （MEC）不高于 1000L/mol/cm時，認為該化合物不具有足夠的光反應性來產生直接的光毒性。

光激活的分子可通過能量傳遞機制產生活性氧（ROS)，包括超氧陰離子和單線態氧。即使光反應會產生其他分子（如光加合物或細胞毒性光產物），通常也會生成 ROS。因此，紫外可見光照射后生成的 ROS 可作為潛在光毒性的標志物。

光穩定性試驗（參考文獻 4）也可提示潛在光反應性，但不能檢測出的光反應化合物，而且僅光降解信息也不能說明藥物具有光毒性，因此，僅根據光穩定性試驗不能確定是否需要進一步的光安全性評價。光化學性質的評估應按照高質量科學標準進行，數據收集記錄隨時可用，或符合藥物非臨床研究質量管理規范/藥品生產質量管理規范.

在一定的光暴露時間內，組織內光反應化合物濃度是確定能否發生光毒性反應的關鍵藥代動力學參數。組織內光反應化合物濃度取決于多種因素，如血漿濃度、 組織灌流情況、從血管到組織間隙、細胞隔室之間的分布，組織內化合物的結合、滯留和蓄積情況。暴露的持續時間取決于由血漿和組織半衰期反應出的清除率?？傮w上，這些參數界定了光反應化合物在組織內的平均滯留時間。

化合物在組織內的結合、滯留或蓄積對光毒性反應的發生不是關鍵因素。如果一個分子發生了充分的光反應，則其在達到的血漿或組織間隙濃度時可能會導致光毒性反應。然而，相比于半衰期和滯留時間較短或組織/血漿濃度比值較低的化合物，血漿半衰期較長、光暴露組織平均滯留時間較長或組織/血漿濃度比值較高的化合物更易導致光毒性反應的發生。而且化合物濃度維持在光化學反應濃度臨界值以上的時間越長，在人體發生光毒性的風險就越大。

雖然低于組織濃度閾值時，光毒性反應的風險弱化有其科學合理性，但目前并沒有界定化合物的通用閾值?；诰唧w問題具體分析的原則，根據人體實際或預期的組織藥物濃度以及結合以上因素，判斷不需要進一步的光安全性評價可能是合理的，如系統暴露水平很低的藥物，或血漿半衰期或組織滯留時間很短的藥物。

化合物與組織成分（如黑色素、角蛋白）的結合是導致組織滯留和/或蓄積的一種機制。盡管黑色素結合類藥物與黑色素結合可增加其組織濃度，但研究經驗表明僅根據這種結合機制不會提示存在光安全性擔憂。

在動物單劑量給藥的組織分布試驗中，通常根據給藥后多個時間點藥物濃度情況即可充分評估組織/血漿濃度比、組織滯留時間和潛在滯留/蓄積性。 應根據藥物的半衰期合理設置檢測時間點。

已經證實，如果化合物被可見光激活且在體內組織消除半衰期較長，則在用藥過程中如暴露于強光下會發生組織損傷。因此，對于那些可見光激活后具有體內光毒性或基于作用機制認為具有光毒性的化合物（如光動力治療藥物），需檢測體內組織分布和組織特定的半衰期。對于僅吸收紫外光或組織消除半衰期短的藥物，即使已知具有光反應性，不太可能存在體內組織光毒性風險。

一般而言，因為通過代謝通常不會產生與母核明顯不同的生色基團，所以無需對代謝物進行單獨的光安全性評估。

在很多情況下，藥物引起的光毒性源于其化學結構，而非藥理作用。但某些藥理作用（如免疫抑制、血紅素穩態異常）能增強光誘導反應的敏感性，如皮膚刺激性或紫外線誘導皮膚腫瘤的形成。這些間接機制沒有體現在本指導原則列舉的試驗策略，部分間接機制可通過其他非臨床藥理毒理試驗進行闡明和評價，其他間接機制相關的光毒性可能只有通過人用經驗才能發現。